www.mutual-mente.com joachimhornung@gmx.de 04.04.2005
Thema D: Kritik der Doppelblindstudien
Ist erst das Reich der Vorstellung revolutioniert, so hält die Wirklichkeit nicht stand.
Georg Wilhelm Friedrich Hegel
Inhalt Zusammenfassung
Literaturangaben zum vorangehenden Text
Suchwörter: Doppelblindstudien, Randomisierte Doppelblindstudien, Kontrollierte klinische Studien, Klinische Studien, Kritik, Joachim Hornung, Arzneimittelprüfung, Methodologie, klinischen Therapieprüfung, Wirksamkeit, Arzneimittel, alternative Methoden, Alternativen, Alternative Studienkonzepte, Problematik, Randomisation, Doppelblind, Arzneimittelkatastrophen, Arzt-Patienten-Verhältnis, Signifikanztest, signifikant, Fälschung klinischer Studien, Fälschung.
Es werden die Argumente vorgetragen, die zeigen, dass die randomisierte Doppelblindstudie kein geeignetes Instrument ist, um die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu überprüfen.
Würden diese Argumente allgemein akzeptiert, dann käme dies dem Sturz eines Paradigmas der modernen Medizin gleich.
Die Auswirkungen wären beträchtlich, da die heutige Arzneimittelpolitik weitgehend auf der Akzeptanz dieses Paradigmas beruht. Es müsste völlig neu über die Regulierung des Arzneimittelmarktes nachgedacht werden.
Auf den Seiten D4 und D5 stelle ich die wichtigsten Argumente vor. Unter D4 führe ich die unvermeidlichen, fundamentalen Mängel der Methode an, während ich unter D5 zwar schwerwiegende, prinzipiell aber vermeidbare Mängel benenne.
Auf den Seiten D6 und D7 sind zwei Aufsätze wiedergegeben, die ich schon 1989 und 1990 zu diesem Thema publizierte. Diese sind heute über die Literaturdienste schlecht zu bekommen. Schon damals habe ich die Grundaussage dieser Website formuliert.
Wenn nun aber die randomisierte Doppelblindstudie nicht taugt, so ist man versucht zu fragen, wie denn sonst die Wirksamkeit von Arzneimitteln geprüft werden kann. Helmut Kiene hat hart an dieser Aufgabe gearbeitet und alternative Methoden der klinischen Therapieprüfung entwickelt, siehe Kiene [2001]. Diese Methoden wurden in ersten Studien praktisch erprobt und stehen kurz vor der Veröffentlichung. Interessenten mögen mir schreiben, ich werde Sie bei Erscheinen sofort benachrichtigen.
Um den wesentlichen Gedanken dieser Site prägnant herauszuarbeiten, verzichte ich auf eine allgemeine Einführung, die die Grundprinzipien der klinischen Studien erläutert und die Krise, in der diese stecken. Durch diesen Verzicht soll eine schnelle Übersicht über das Wesentliche ermöglicht werden. Es geht mir im Moment nur um die Darstellung einer Idee.
Genaueres mit Erläuterung der Zusammenhänge, auch für Nicht-Fachleute konsumierbar, finden Sie an folgenden Stellen:
• Hornung, Joachim: Mein wichtigstes Anliegen zur Methodologie. In: Hornung, J. (Hrsg.): Forschungsmethoden in der Komplementärmedizin. Schattauer 1996, Seiten 164-175. Auch in www.datadiwan.de, Juni 1996
• Hornung, Joachim: Warum suchen wir nach Alternativen zu randomisierten klinischen Studien? www.datadiwan.de, November 1998.
Die folgenden Arbeiten sind weiter unten auf dieser Website unter D6 und D7 abgedruckt:
• Hornung, J.: Zur Problematik der Doppelblindstudien (1. Mitteilung). therapeutikon 3 (No.12): Seiten 696-701, 1989
• Hornung, J.: Zur Problematik der Doppelblindstudien (2. Mitteilung): Unorthodoxe Studienpläne. therapeutikon 4 (No.6): Seiten 355-360, 1990
Die herausragende Arbeit von Kiene zu diesem Thema, in der die ganze Argumentation sehr viel genauer und tiefgründiger ausgeführt wird, ebenso wie der Weg hin zu alternativen Studienkonzepten, ist die folgende:
• Kiene, H.: Komplementäre Methodenlehre der klinischen Forschung – Cognition-based Medicine. 193 Seiten, Springer 2001
Man beachte auch die anderen wichtigen Arbeiten von Kienle und von Kiene im „Literaturverzeichnis zum vorangehenden Text“ auf dieser Seite.
Gute Gründe, die für die randomisierte Doppelblindstudie sprechen
Die randomisierte Doppelblindstudie leitet ihren hohen Überzeugungsgrad als goldener Standard der Therapieprüfung aus folgenden Eigenschaften her:
(1) Zuerst ganz allgemein: Sie ist streng wissenschaftlich, objektiv, verlässlich, unabhängig vom subjektiven Urteil des einzelnen Arztes, unabhängig von den Erwartungen der Patienten und Ärzte an die eine oder die andere Therapie;
(2) Sie ist sorgfältig und prospektiv geplant nach vorgeschriebenen, allgemein akzeptierten Standards, mit vollständiger Dokumentation aller relevanten Parameter und Ereignisse;
(3) Dank Randomisation und Doppelblind besteht zwischen den Gruppen Strukturgleichheit, Erwartungsgleichheit, Behandlungsgleichheit, Beobachtungsgleichheit und Auswertungsgleichheit. Auf diese Weise wird garantiert, dass die Unterschiede, die in den Ergebnissen der Vergleichsgruppen zu Tage treten, nicht auf irgend etwas anderes zurückgeführt werden können als auf die unterschiedlichen Wirkungen der Medikamente.
Diese sehr suggestiven Gründe, die für die randomisierte Doppelblindstudien sprechen, müssten für Nichtfachleute sicher noch näher erläutert werden, siehe die Literaturempfehlungen auf der vorhergehenden Seite D2. Sie sind aber so überzeugend, dass es auf den ersten Blick gänzlich unbegreiflich ist, wie man an dieser Errungenschaft der modernen Medizin-Forschung noch etwas aussetzen kann. Im Gegenteil ist die randomisierte Doppelblindstudie zu einem unbezweifelbaren Paradigma der modernen Wissenschaft geworden, welches nicht mehr hinterfragt wird.
Zwar ergeben sich bei der Anwendung dieses Konzeptes in der Medizin-Forschung vielerlei praktische, mathematische, statistische, logische, medizinische, juristische, ethische, administrative und logistische Probleme. Die Fachliteratur ist voll davon. Aber das Grundkonzept wird nicht in Zweifel gezogen. Es dürfte daher manchen überraschen, auf den folgenden Seiten so gravierende Gegenargumente zu finden, dass man, wie ich meine, zu dem Schluss kommen muss: Die randomisierte Doppelblindstudie ist zur Arzneimittelprüfung ungeeignet.
Nehmen wir einmal hypothetisch an, dass ich die Sachlage richtig einschätze und dass diese meine Schlussfolgerung zu Recht besteht. Nehmen wir weiter an, dass diese Website von der Fachwelt zur Kenntnis genommen wird. Was wird die Folge sein? Nun, das kann man bei Thomas Kuhn nachlesen: Ein Paradigmenwechsel ist ein mühsamer und langwieriger Prozess! Ich gebe mich da keinen Illusionen hin. Auch steht für viele zu viel auf dem Spiel.
Helmut Kiene hat die Argumentation weiter ausgebaut und darüber hinaus alternative Studien-Konzepte entwickelt und mit Kollegen in der Praxis mit Erfolg angewendet: Siehe das Buch von Kiene [2001] im Literaturverzeichnis auf Seite D8 dieser Website. Die ersten Studien nach diesen alternativen Konzepten werden in aller Kürze veröffentlicht. Interessenten können mir schreiben, ich werde Sie nach Erscheinen sofort benachrichtigen.
Doch nun zu den Gegenargumenten!
Auf dieser Seite führe ich diejenigen Mängel randomisierter Doppelblindstudien auf, die grundsätzlicher Natur sind und daher nicht behoben werden können. Ein Ausweg liegt nur in der Entwicklung radikal anderer Studienkonzepte. Im Einzelnen spreche ich über:
• Die Grundkonzeption an sich,
• Das Scheitern der Verblindung,
• Die Studienergebnisse,
• Arzneimittelkatastrophen.
Die Grundkonzeption an sich. Die Konzeption der randomisierten Doppelblindstudie geht davon aus, dass die Kenntnis der Medikation seitens des Arztes und seitens des Patienten den Behandlungserfolg beinflussen kann. Dies wird eintreten, wenn die zu vergleichenden Medikamente verschiedene Erwartungen erwecken. Zum Beispiel wäre dies der Fall, wenn ein neues Präparat aus Amerika mit Placebo verglichen wird. Oder wenn ein neues, mit Vorschusslorbeeren bedachtes Medikament mit einem herkömmlichen, Arzt und Patient nach Wirkungen und Nebenwirkungen bestens bekanntem, verglichen wird. Oder wenn die herkömmliche Therapie als wirkungslos erfahren wurde und die neue grosse Hoffnungen weckt. Oder wenn der Patient mit dem herkömmlichen Präparat schmerzhafte Erfahrungen gemacht hat, usw.
Die Kenntnis der Medikation kann nicht nur den Behandlungserfolg an sich beeinflussen, sondern auch die Sorgfalt bei der Durchführung der Therapie und die Bewertung ihres Erfolgs. Diese Erkenntnis ist die Grundlage für das Konzept der randomisierten Doppelblindstudie:
Grundeinsicht: Nicht nur das Arzneimittel an sich beeinflusst Verlauf und Erfolg der Behandlung, sondern auch die Erwartungshaltungen von Arzt und Patient.
Um einen Einfluss der Kenntnis der Medikation auf den Therapieverlauf zu vermeiden, wird doppelt- oder dreifach-blind verfahren. Voraussetzung dafür ist der Gruppenvergleich, den man der Vergleichbarkeit wegen mit Randomisation ausführt. Nach geltendem Recht müssen die Patienten über diese gesamte Prozedur und auch über die in Konkurrenz stehenden Medikamente mündlich und schriftlich informiert werden und zu allem ihr schriftliches Einverständnis geben.
Das hat zur Folge, dass sowohl Ärzte als auch Patienten wissen, dass hier eine völlig absurde medizinische Behandlungssituation entsteht. Die Absurdität besteht in folgendem:
• Der Arzt schlägt nicht dem Patienten die ihm am geeignetsten erscheinende Therapie vor;
• Der Patient kann nicht von seinem Recht Gebrauch machen, der vom Arzt vorgeschlagenen Therapie zuzustimmen;
• Der Patient erhält mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% nicht die dem Arzt als beste erscheinende Therapie. Wenn Placebo zum Vergleich steht, weiss er, dass er mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% ein pharmakologisch unwirksames Präparat bekommt;
• Der Patient weiss, dass er nicht mehr Patient im üblichen Sinne, sondern Versuchsobjekt ist.
• Beide wissen, dass der Arzt den Patienten nicht wie gewöhnlich durch die Therapie begleiten kann, da er die Medikation nicht kennt;
• Der Arzt kann die Therapie in ihrem Verlauf nicht flexibel gestalten, etwa durch Erhöhen oder Erniedrigen der Dosis;
• Der Arzt kann nicht, wie er es sonst tun würde, die Therapie individuell gestalten, etwa durch Wahl der Haupt- und der Begleitmedikationen. Eine ordentliche Behandlung besteht nicht nur aus einer einzigen und auch noch starren Medikation, sondern aus einer individuellen Wahl von Haupt- und Begleitmassnahmen.
Kurz gesagt: Das natürliche Arzt-Patienten-Verhältnis besteht in der Studie nicht. Das Vertrauen von Arzt und Patient in die Therapie besteht nicht mehr. Das Vertrauen des Patienten, dass für ihn das Bestmögliche getan wird, besteht nicht mehr. Dadurch werden die Studienergebnisse in nicht vorhersagbarer Weise beeinflusst und sind nicht auf die Praxis übertragbar.
Ich erinnere jetzt an obige Grundeinsicht. Wenn wir sie ernst nehmen, ergibt sich, dass die, wie ich es nenne, absurde Behandlungssituation und deren Durchschaubarkeit den Behandlungserfolg unkalkulierbar verändert. Das macht die Möglichkeit, die Studienergebnisse zu interpretieren, zunichte.
Die obige Grundeinsicht, die die Doppelblindstudie begründet, liefert zugleich das stärkste Argument gegen sie!
Ich möchte eine Gesichtspunkt noch besonders hervorheben: Ein vertrauensvolles Arzt-Patienten-Verhältnis ist häufig für den Behandlungserfolg mindestens ebenso wichtig wie die Therapie an sich. Unter den Bedingungen der randomisierten Doppelblindstudie kann dieses Verhältnis aber nicht gedeihen. Das Zusammenwirken von Arzt, Patient, gegenseitigem Vertrauen, Wille zur Heilung auf beiden Seiten, heilerische Fähigkeiten und Empathie beim Arzt, Selbstheilkraft beim Patienten, und schliesslich die Summe aller therapeutischen Massnahmen, sind ausschlaggebend für den Heilerfolg. Wie arm ist dagegen das rein mechanistische Verständnis der Einwirkung eines Pharmakons auf den Organismus des Patienten!
Scheitern der Verblindung. Natürlich gibt es bei der Ingangsetzung und bei der praktischen Durchführung einer klinischen Studie zahlreiche Schwierigkeiten, die einen manchmal zur Verzweiflung treiben können. Jedoch sprechen diese Schwierigkeiten nicht grundsätzlich gegen das Konzept der randomisierten Doppelblindstudie. Mindestens ein Phänomen ist aber doch sehr bedenklich: Man hat beobachtet, dass Studien, die über längere Zeit geführt werden, dazu neigen, unblind zu werden. Das Bestehen der Verblindung in einer klinischen Studie wird dadurch getestet, dass man die Ärzte fragt, was sie meinen, welcher Patient welches Präparat bekommt. Die Patienten fragt man, welches Präparat sie selbst vermutlich bekommen. (Die Patienten sind ja darüber informiert, welche Präparate zur Konkurrenz stehen.) Wenn die Einschätzungen weit über dem Zufall richtig liegen, ist die Blindheit nicht mehr gegeben. Auch ist zu prüfen, ob die Blindheit von vornherein überhaupt bestand. Wenn die Blindheit der Studie nicht gewährleistet ist, so ist das ganze Konzept gescheitert. Mit solchen Mängeln einer Studie darf nicht leichtfertig umgegangen werden!
Eine klinische Studie soll einen Beweis liefern für die Wirksamkeit und relative Nebenwirkungsarmut eines Medikaments. Ein Beweis verträgt aber keine Fehler und Ungenauigkeiten!
Wieso ist ein Scheitern der Verblindung so schlimm? Hier sind alle Argumente anzuführen, die zur Begründung der Doppelblindstudie dienten: Nur durch das Mehrfach-Blindverfahren sind Erwartungsgleichheit, Behandlungsgleichheit, Beobachtungsgleichheit und Auswertungsgleichheit zu garantieren.
Die Studienergebnisse. Betrachten wir alle brauchbaren Studien zu ein und demselben Medikament mit derselben Fragestellung. Beispiel: Ein bestimmter Betablocker bei Herzinsuffizienz. Dann wird man die Erfahrung machen, dass oftmals verschiedene Studien mit derselben Fragestellung zu unterschiedlichen, ja sogar zu entgegengesetzten Ergebnissen kommen. Auch dann, wenn ihr methodisches Niveau nach den üblichen Massstäben als „gut“ bezeichnet wird. Dieser Effekt ist häufig: Suchwort im Internet zum Beispiel „widersprüchliche Studienergebnisse“.
Dies allein ist schon ein Beleg dafür, dass klinische Studien unzuverlässig, also unbrauchbar sind. Beweise müssen zuverlässig sein, sonst sind sie keine.
Arzneimittelkatastrophen. Seit der Contergan-Katastrophe 1956 hat es bis heute eine nicht endende Kette von Arzneimittelkatastrophen enormen Ausmasses gegeben. Das Erschrecken der Öffentlichkeit war meist nicht so gross wie bei der Contergan-Affäre, obwohl die Schäden oftmals ebenfalls sehr hoch waren.
Solange immer wieder neue chemische Substanzen als Arzneimittel auf den Markt geworfen werden, wird es immer wieder neue Arzneimittelkatastrophen geben!
Offensichtlich sind die vorangehenden Tierversuche und die anschliessenden klinischen Studien, die ja beide zur Zulassung eines neuen Arzneimittels zwingend vorgeschrieben sind, nicht in der Lage, diese Desaster zu verhindern.
Dasselbe erwartet uns, wenn jetzt massenhaft gen-manipuliertes Saatgut ausgebracht wird. Der Unterschied ist nur der, dass man als schädlich erkannte Arzneimittel zurückziehen kann, einmal in die Umwelt eingebrachtes Saatgut aber nicht.
Auf dieser Seite führe ich solche Mängel randomisierter Doppelblindstudien auf, die zwar untragbar sind, die aber bei gutem Willen aller Beteiligten prinzipiell behoben werden könnten. Im Einzelnen spreche ich über:
• Signifikanztests,
• Die Bewertung von Studien,
• Den Publication Bias,
• Interessenkonflikte.
Signifikanztests. Studienergebnisse werden gewöhnlich dann als aussagekräftig bezeichnet, wenn ihre Ergebnisse im statistischen Sinne signifikant sind. Dieser Sitte liegt ein Missverständnis der statistischen Methoden zugrunde.
• Das Wort „signifikant“ bedeutet im linguistischen Sinne „bedeutsam“.
• „Statistisch signifikant“ bedeutet aber „überzufällig“.
• Ein statistisch signifikantes Ergebnis kann medizinisch völlig bedeutungslos sein.
• Ein medizinisch bedeutender Unterschied kann sich in einer Studie als statistisch nicht signifikant erweisen.
• Statistische Signifikanz sagt nichts über die Grösse eines Unterschiedes (in der Wirksamkeit zweier Arzneien) und dessen medizinische Bedeutung aus.
Signifikanztests sind demnach zur Auswertung klinischer Studien ungeeignet.
Abhilfe: Abschaffung von Signifikanztest bei der Auswertung klinischer Studien und Hinwendung zur klinischen Relevanz.
Die Bewertung von Studien. Wenn man in Urlaub fährt und von 20 Wünschen werden nur 17 erfüllt, dann kann der Urlaub trotzdem schön sein. Nehmen wir an, es gab auf einer Reise kein italienisches Eis, im Meerwasserschwimmbad war kein Meerwasser und in der Disko fiel das Licht aus. Dann können die Teilnehmer der Reise trotzdem glücklich heimkehren, jedenfalls, wenn sie zu einer fröhlichen Grundstimmung neigen.
Nicht so bei klinischen Studien! Ein einziger ernsthafter Fehler kann die ganze Studie zu Fall bringen. Autoren, die Studien bewerten, sind in dieser Hinsicht oft zu nachsichtig. Sie definieren gewöhnlich Kriterien, denen eine Studie genügen muss, und stellen fest, wie viele von diesen Kriterien erfüllt sind und wie viele nicht. Eine Studie, die mehr Kriterien erfüllt, wird als besser eingestuft als eine Studie, die weniger Kriterien erfüllt. Das ist ein falsches Vorgehen. Eine (Beweis-)Kette ist so stark, wie ihr schwächstes Glied. Eine (Beweis-)Kette reisst, egal, ob sie ein, zwei oder fünf schwache Glieder hat. Insofern gibt es bei der Bewertung von klinischen Studien nur 2 Möglichkeiten: Entweder es werden alle essentiellen Kriterien erfüllt, oder sie ist unbrauchbar.
Auf der Grundlage klinischer Studien werden schlussendlich Entscheidungen getroffen, die über Gesundheit und Krankheit, über Leben und Tod entscheiden. Dies erlaubt keine Nachlässigkeiten und keine logischen Schnitzer.
Bitte erlauben Sie, dass ich den soeben geschilderten Gedanken mit der Beweiskette noch anders darstelle, da hier offenbar bei manchen ein fundamentaler Irrtum vorliegt. Die Beweiskraft einer Studie stellt sich nicht additiv dar als die Summe der erfüllten Einzelkriterien. Nehmen wir an, eine Studie müsse 20 essentielle Kriterien erfüllen, um beweiskräftig zu sein. Wenn 19 von diesen 20 Kriterien erfüllt sind, so glauben manche, die Qualität der Studie folgendermassen berechnen zu können:
(A) 1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+0 = 19.
Wenn die Studie nur 17 Kriterien erfüllt, so wird so jemand die Qualität der Studie so berechnen:
(B) 1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+1+0+0+0 = 17.
In Wirklichkeit ist aber ein Beweis schon dann nichtig, wenn nur ein Teilschritt falsch ist. Man muss also in den beiden genannten Fällen wie folgt rechnen:
(A) 1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x0 = 0,
(B) 1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x1x0x0x0 = 0.
Nur ein Gesamtresultat „1“ würde wirkliche Beweiskraft signalisieren.
Abhilfe: Eine klinische Studie darf keinen essentiellen Fehler enthalten. Wenn das nicht erreichbar ist, dann muss man es eben sein lassen.
Der Publication Bias. Die Auftraggeber klinischer Arzneimittelprüfungen sind meist die Hersteller der Arzneimittel. Wenn sie mit der Prüfung die Zulassung des Arzneimittels beabsichtigen, so können sie der Bundesbehörde nur diejenigen Studien vorlegen, die ein passendes Resultat haben. Wenn sie Publizität anstreben, so können sie nur diejenigen Studien veröffentlichen, die ihnen dazu geeignet erscheinen. Man nennt die so entstehende Verzerrung des Bildes den publication bias.
Das ist keine Wissenschaft, sondern Marktpolitik.
Abhilfe: Zwang zur Vorab-Publikation der Pläne aller Studien, die von den Ethikkommissionen gebilligt werden.
Interessenkonflikte. Die Studien werden von den Herstellern direkt bei den Kliniken und Ärzten in Auftrag gegeben und bezahlt. Die Kliniken und Ärzte haben ein Interesse daran, Studien zum Erfolg zu führen. Einmal wegen des eigenen Renommees und der Karriere, andererseits um Folgeaufträge zu bekommen. Daher sind die Forscher in Versuchung, die Studienergebnisse einseitig zu beeinflussen. Man findet erschreckende Materialien im Internet mit der Abfrage Medizin-Forschung+Fälschung oder Fälschung+Arzneimittelprüfung. Siehe insbesondere die folgende Seite (URL inklusive einem Druckfehler): http://www.pharmalog.com/daten/fraud_and_miscontuct_in_clinical_trials.pdf, wo auch die entsprechenden englischen Fachausdrücke zu finden sind.
Natürlich hat das Thema „Fälschung klinischer Studien“ Tabu-Charakter, und die Dunkelziffer ist nicht abschätzbar. Falsche Studienergebnisse führen Öffentlichkeit und Zulassungsbehörden in die Irre und können grossen Schaden im Gesundheitswesen anrichten. Aber auch die Patienten in der Studie selbst können die Leidtragenden eines respektlosen Umgangs mit denselben als Teilnehmer von Studien sein, indem nicht zu verantwortende Therapien angewandt werden, indem ungeeignete Patienten in die Studie aufgenommen werden, indem Nebenwirkungen heruntergespielt werden, indem Studien unter allen Umständen durchgezogen werden usw. Offiziell gibt es das alles natürlich nicht.
Abhilfe: Man könnte daran denken, eine neutrale Clearingstelle zu schaffen, die vom Hersteller Anträge auf Arzneimittelprüfung entgegennimmt, zunächst die Prüfungswürdigkeit feststellt, sodann das Arzneimittel anonymisiert an Ärzte und Kliniken zur Prüfung weiterreicht. Die Vorteile liegen auf der Hand: Transparenz, Neutralität, Entkopplung von Forscher und Auftraggeber. Es ist aber wohl naiv anzunehmen, dass die Clearingstelle sich wirklich neutral verhält, und dass der Hersteller nicht herausbekommt, an welchen Kliniken sein Arzneimittel geprüft wird. Insofern bin ich wenig optimistisch, dass dieses Problem gelöst werden kann. Wenn nicht, dann haben wir es wiederum nicht mit Wissenschaft zu tun, sondern mit Marketing.
____________________________________________________________________________
www.mutual-mente.com joachimhornung@gmx.de 04.04.2005
Literaturangaben zum vorangehenden Text
Der für das vorliegende Thema wichtigste Titel ist fett markiert.
Hornung, J.: Was ist ein Placebo? Die Bedeutung einer korrekten Definition für die klinische Forschung. Forschende Komplementärmedizin 1 (No.4): Seiten 160-165, 1994
Hornung, J.: Über Randomisation und Signifikanztests in klinischen Studien. Forschende Komplementärmedizin 2 (No.1): Seiten 6-11, 1995
Hornung, J.: Quo vadis Homöopathieforschung? Über klinische Studien und Arzneimittelprüfung am Gesunden in der Homöopathie. Forschende Komplementärmedizin 3 (No. 2), 1996
Hornung, J.: Signifikant – und sonst nichts? in: Hornung, J. (Hrsg.): Forschungsmethoden in der Komplementärmedizin. Über die Notwendigkeit einer methodologischen Erneuerung. Schattauer, Stuttgart, Seiten 147-152, 1996,
Hornung, J.: Mein wichtigstes Anliegen zur Methodologie. In: Hornung, J. (Hrsg.): Forschungsmethoden in der Komplementärmedizin. Schattauer 1996, S. 164-175. www.datadiwan.de , Juni 1996
Hornung, J.: Warum suchen wir nach Alternativen zu randomisierten klinischen Studien? www.datadiwan.de, www.datadiwan.de/evaluation/hr_004d_.htm, November 1998
Hornung, J.: Kritik der Doppelblindstudien. www.mutual-mente.com, 2005
Kiene, H.: Kritik der klinischen Doppelblindstudie. MMV Medizin Verlag, München, 70 Seiten, 1993
Kiene, H.: Ärztliche Individualethik und randomisierte Studien. therapeutikon 7 (No.7/8), S.283, 1993
Kiene, H.: Placebo-Effekt in klinischen Studien – Sinn und Unsinn der Verblindung. Allgemeine Homöopathische Zeitung 238: 139-146, 1993 Kiene, H.: Zur Doppelblindmethode: Sechs Gründe dagegen. Münchner Medizinische Wochenschrift 135 (No.41), S.537, 1993
Kiene, H.: Komplementärmedizin, Schulmedizin. Der Wissenschaftsstreit am Ende des 20. Jahrhunderts. Schattauer, 2. Aufl. 1996
Kiene, H.: Komplementäre Methodenlehre der klinischen Forschung – Cognition-based Medicine. 193 Seiten, Springer 2001
Kienle GS.: Karutz M, Matthes H, Matthiessen P, Petersen P, Kiene H: Konkurs der ärztlichen Urteilskraft? Deutsches Ärzteblatt. Jg. 100. Heft 33, 15. August 2003, www.deutschesaerzteblatt.de/v4/archiv/pdf.asp?id=38060 Literaturverzeichnis hiezu im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3303 oder bei den Verfassern erhältlich über www.ifaemm.de
Kienle GS, Kiene H: Die Mistel in der Onkologie – Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Schattauer, 749 Seiten, 2003
Kienle, G. S.: Der sogenannte Placeboeffekt. Illusion, Fakten, Realität. Geleitwort von Joachim Hornung. Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 99 Seiten, 1995
Wein, C.: Qualitätsaspekte klinischer Studien zur Homöopathie. Edition Forschung, Karl und Veronica Carstens-Stiftung, KVC-Verlag, Essen 2002.
____________________________________________________________________________________
Hornung, J.: Zur Problematik der Doppelblindstudien (Teil 1):
Zeitschrift „therapeutikon“ Band 3 (No.12): Seiten 696-701, 12. Dez. 1989.
(Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung des Herausgebers.)
Kurzfassung. In Übereinstimmung mit der immer wieder erhobenen Forderung nach Doppelblindstudien als einzigem beweiskräftigem Instrument der klinischen Therapieprüfung wird im Detail gezeigt, welche Gründe hierfür gültig sind. Die Gründe erscheinen zwingend und unausweichlich. Dem entgegen wird in einem zweiten Teil der Argumentation ins Feld geführt, dass Doppelblindstudien häufig gar nicht möglich sind, und dass sie in anderen Fällen zu nicht interpretierbaren Ergebnissen führen, da durch die Studie selbst die Therapieergebnisse verfälscht werden. Aus dieser Erkenntnis heraus ergibt sich ein Bedarf nach methodologischer Entwicklungsarbeit, um neue, geeignetere Studienformen zu finden.
Summary. The double-blind arrangement is regarded as the only argumentative way of clinical therapy testing. In the present paper the reasons for this opinion are shown in detail. These reasons seem to be conclusive and compelling. On the other hand, it is shown that double-blind trials are often not practicable. In other cases they lead to results which can not be interpreted since the study itself distorts the therapy results. Realizing this, one must recognize a need of methodological work to find new, more suitable forms of clinical trials.
Schlüsselwörter: Doppelblindstudien, Klinische Studien, Methodologie
Einführung. Nahezu jeder Arzt kann mit der Problematik klinischer Studien konfrontiert sein, sei er als Kliniker, Niedergelassener, Forscher oder Verwalter mit Studien unmittelbar befasst, sei er als Leser, als Lehrender oder Lernender um das Beurteilen und Verwerten von Studienergebnissen bemüht.
Pflichten des Arztes. Juristische und ethische Aspekte spielen eine grosse Rolle (8,20,25,34), gesetzliche Bestimmungen und diverse Richtlinien müssen beachtet werden (1,2,4,5,6,17,25 ). Hinzu kommen die methodischen Gesichtspunkte, die in den letzten Jahren bei einer ständig steigenden Zahl von Studien und bei einer ständigen Zunahme der methodologischen Literatur (7,12,13,14,15,23,24,34) immer differenzierter geworden sind. Zusammenstellungen zu beachtender Gesichtspunkte, sog. Prüflisten, stehen zur Verfügung (18,25,27,32). Der Gesetzgeber legt sich darauf, wie klinische Studien methodisch zu gestalten sind, nicht fest. In § 40 (1) des deutschen Arzneimittelgesetzes (17) wird lediglich gefordert, dass „ein dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprechender Prüfplan vorhanden ist“. Die Europäische Kommission ist jedoch der Meinung: „Die Wirksamkeit einer Heilbehandlung wird in randomisierten Doppelblindversuchen nachgewiesen, die zeigen, dass das Heilmittel besser wirkt als ein Placebo. Diese Methode wird zur Beurteilung der medizinischen Behandlung angewandt“ (10).
Der an einer klinischen Studie beteiligte Arzt muss sich in der Materie auskennen, da er auch in einer Studie die Verantwortung für den ihm anvertrauten Patienten trägt (8,17,18,25). Voraussetzung ist, dass der Arzt umfassend über Aufbau und Zweck der Studie, über alle vorliegenden Erkenntnisse bezüglich der zu prüfenden Therapien, über den zu erwartenden Nutzen der Studie und über die Risiken für die Patienten informiert ist. Hierzu gehören auch die Kenntnis der methodischen Fragen und die Fähigkeit, diese zu beurteilen.
Diese Informationen benötigt der Arzt auch deshalb, weil er die Patienten ausführlich über alle wichtigen Aspekte der Studie, über den erwarteten Nutzen und mögliche Risiken aufklären und um ihr (schriftliches) Einverständnis bitten muss (9,17,18,25 ). Eine oberflächliche Erfüllung dieser Pflicht ist nicht gerechtfertigt. Der Patient muss in die Lage versetzt werden, eine autonome und fundierte Entscheidung über seine Teilnahme zu treffen (20). Die rechtlichen Implikationen müssen ihm bekannt sein (25).
Das Ideal: Die randomisierte Doppelblindstudie
Die traditionelle Art der medizinischen Erkenntnisgewinnung beruhte auf der Erfahrung im Einzelfall. In einem komplizierten wissens-soziologischen Prozess bildeten sich Therapiesysteme und Lehrmeinungen heraus. Diese Form der Erkenntnisbildung gilt seit Martini (29) als nicht genügend objektiv und wird heute gerne als unwissenschaftlich bezeichnet. Statt dessen wird heute die kontrollierte klinische Studie favorisiert, deren Basis der Vergleich zweier Therapieformen zur gleichen Zeit, am gleichen Ort ist. Wenn es darum geht, die Wirksamkeit einer Therapie schlüssig nachzuweisen, wird Beweiskraft nur der randomisierten Doppelblindstudie zuerkannt, die so zum Paradigma im Sinne Kuhns (26) geworden ist. Der Anspruch der Alleingültigkeit dieses Konzepts wird ganz allgemein vorgetragen, ohne Rücksicht auf die Art der zu prüfenden Therapie. Dem soll hier entgegengehalten werden, dass verschiedene Grundtypen von Therapien zu unterscheiden sind, die unterschiedliche Prüfmethoden erfordern. Es soll herausgearbeitet werden, dass das Prüfinstrument keinen Wert an sich besitzt, sondern nur relativ zu dem zu prüfenden Gegenstand brauchbar oder unbrauchbar ist.
Als erstes Beispiel sei ein In-Vitro-Versuch betrachtet, bei welchem es um die spezifische tumorhemmende Wirkung einer Substanz T geht. Der Versuch sei für die Aufklärung einer bisher kontrovers geführten Diskussion von Bedeutung, so dass mit grosser Sorgfalt und Schutz vor Irrtum vorgegangen werden soll. Um eine (unbeabsichtigte) Einflussnahme auf die Ergebnisse zu verhindern, werden alle an der Untersuchung und an der Auswertung Beteiligten in Unkenntnis darüber gelassen, welchen Kulturproben der Wirkstoff T und welchen die Kontrolllösung P zugegeben wird. Im einzelnen sollen folgende Ursachen für Verfälschungen ausgeschaltet werden, die bei Kenntnis der jeweiligen Behandlungsform wirksam sein können.
1. Behandlungsunterschiede: Die Untersucher sollen alle Proben völlig gleich behandeln, einschliesslich Häufigkeit und Intensität der Manipulation usw.
2. Beobachtungsunterschiede: Bei Kenntnis der Gruppenzugehörigkeit kann es sein, dass unterschiedlich oft, genau und zuverlässig hingesehen wird, was erstens die tatsächlichen Prozesse und zweitens die protokollierten Daten verändern kann.
3. Beurteilungsunterschiede: Selbst bei der statistischen Auswertung kann es noch zu Verfälschungen kommen, etwa in der Weise, dass nicht erwartungskonforme Einzelbefunde korrigiert oder eliminiert werden usw. Wie Rosenthal (35) umfassend und überzeugend dargelegt hat, sind die Möglichkeiten der Beeinflussung der Untersuchungsergebnisse durch die Experimentatoren vielgestaltig, subtil und sehr schwer auszuschalten. Bei Versuchen von Wichtigkeit kann man nicht sorgfältig genug vorgehen! Bei den Überlegungen in diesem Beitrag gehen wir davon aus, dass die in Rede stehenden Untersuchungen Beweiskraft haben sollen, im Gegensatz etwa zu Versuchen mit orientierendem oder einübendem Charakter, die vielleicht weniger streng angelegt werden können.
Psychologische Effekte. Wenden wir uns nun einem zweiten, klinischen Beispiel zu, in welchem die Wirksamkeit einer Therapie T im Vergleich zum Placebo P (oder die Überlegenheit einer Therapie T gegenüber einer Standartbehandlung S) bewiesen werden soll. Die Notwendigkeit einer Doppelblindanlage ergibt sich auch hier wieder aus den erwähnten Punkten. Darüber hinaus gibt es bei der klinischen Studie jedoch noch weitere Gründe, die eine Doppelbindanlage erforderlich machen. Diese ergeben sich daraus, dass sich bei Kenntnis der Therapien in den Vergleichsgruppen folgende Unterschiede ergeben können:
• Unterschiede in Engagement, Selbstvertrauen und Zuversicht des Arztes bezüglich der beiden Therapieformen;
• Unterschiede durch die (unbewusste) Übertragung der Grundstimmung des Arztes auf den Patienten, z.B. durch nonverbale Kommunikation;
• Unterschiede in der inneren Grundhaltung der Patienten, dem Genesungswillen, der Aktivierung körpereigener Abwehrkräfte;
• Unterschiede in der äusseren Mitarbeit der Patienten (Compliance);
• Unterschiede in der Übertragung der Grundstimmung der Patienten auf den Arzt, wodurch wieder die therapeutische Zweierverbindung verändert wird.
Die Relevanz dieser psychischen Effekte wird für verschiedene Therapieformen verschieden sein. Es gibt Therapien, die eher rein somatisch wirken, wie z. B. die Gabe von Antibiotika, Insulin, Vitamin B 12 usw.; zahlreich sind aber auch die Beispiele psychisch bedingter, mitbedingter und beeinflussbarer Erkrankungen. Wenn wir hier die psychischen Einflüsse auf das Krankheitsgeschehen und ihre Bedeutung für die Stringenz einer klinischen Studie in Betracht ziehen, so müssen wir uns zunächst mit der Tatsache abfinden, dass ihr Ausmass kaum quantifizierbar sein wird. Als sicher kann jedoch gelten, dass diese Effekte ganz erheblich sein können, wenn man die Ergebnisse der Placeboforschung (19,36), der Psychosomatik in ihrer ganzen Breite, insbesondere auch der Psycho-Immunologie (28) und der Psycho-Onkologie (3,16,30) berücksichtigt. Den Placebos werden Wirkungen bis zu 60% der Wirkungen der entsprechenden Vera zugesprochen (36). Daher muss angenommen werden, dass die psychischen Einflüsse bei Kenntnis der jeweiligen Therapie den Ausgang einer klinischen Studie in entscheidender Weise verändern können, so dass sich auch hieraus die Notwendigkeit einer Doppelblindanlage ergibt. Es ist auch nicht richtig, dass auf eine „Verblindung“ verzichtet werden kann, wenn die Zielgrössen der Studie unzweifelhaft objektiv feststellbar sind, wie z.B. Tumordurchmesser, Überlebenszeiten usw. In solchen Fällen mag der Aspekt der Beurteilungsunterschiede entfallen, alle anderen bleiben jedoch gültig. Es wird sicherlich niemand behaupten wollen, dass die psychische Grundstimmung des Patienten für sein Überleben irrelevant sei. Auch in einer Re-Infarktstudie (11) zum Beispiel wendet man mit guten Gründen in der Vergleichsgruppe Placebos an. Niemand kommt auf die Idee, auf das Placebo zu verzichten, wenn die Zielgrösse harte Daten sind. Eben sowenig ist eine Doppelblindanlage verzichtbar, aus denselben Gründen!
Unterscheidungen nach Art der Therapie
Um die Dinge klarzustellen, unterscheiden wir zwei Extremfälle:
A. Die zu prüfendenTherapien wirken auf somatischen Ebenen ohne wesentliche Beteiligung der Psyche.
B. Psychische Einflüsse können das Therapieergebnis wesentlich mitbestimmen.
Unter A entfallen die psychologischen Gründe für eine Doppelblindanlage, unter B aber nicht.
Eine andere mögliche Unterscheidung von Therapie-Arten ist die folgende:
C. Ärzte und Patienten stehen den zu vergleichenden Therapien indifferent gegenüber, z.B., wenn es sich lediglich um zwei Varianten derselben chemischen Verbindung handelt;
D. Die zu vergleichenden Therapien werden von Ärzten und/oder Patienten unterschiedlich bewertet. Sie sind mit unterschiedlichen Vorinformationen und Erwartungen befrachtet.
Wiederum entfallen die psychologischen Aspekte unter C, nicht aber unter D. Unter C verlieren sogar die drei oben genannten fundamentalen Aspekte an Bedeutung.
Für den Fall D seien einige mögliche Gründe genannt: Eine neue Behandlung aus Amerika ist mit Vorschusslorbeeren bedacht. Es bestehen unterschiedliche Vorerfahrungen. Eine der beiden Therapien ist an der prüfenden Klinik selbst entwickelt worden. Einer der Therapien gegenüber bestehen durch eine Schule bedingte Vorbehalte. Verum wird auf jeden Fall als wirksamer angesehen als Placebo, usw. Solche Fälle von Vormeinungen gegenüber den zu prüfenden Therapien dürften in der Mehrzahl sein. Nicht-Neutralität ist schon per se ein Handicap für wissenschaftliche Forschung. Hinzu kommt noch folgendes: Bei der notwendigen Aufklärung der Patienten wird man bemüht sein, die beiden Therapien als gleichwertig darzustellen, einmal, um nicht noch die Patienten zu verunsichern, zum zweiten, um möglichst wenig Verweigerer zu haben. Zur Nicht-Neutralität gesellt sich die Versuchung der Unaufrichtigkeit (gegenüber den Patienten, aber auch sich selbst gegenüber). Dies stellt eine insgesamt ungute Situation dar. Das wird besonders deutlich, wenn zur Vergleichstherapie ein Placebo oder ein Pseudo-Placebo verwendet wird, und zwar nur deswegen, um die Studie zu ermöglichen (34).
Doppelblind ad absurdum?
Definition 1: Unter dem Verfälschungseffekt erster Art verstehen wir bei einer Untersuchung mit Vergleichsgruppen eine Veränderung der Ergebnisse dadurch, dass die Beteiligten die Versuchsbedingungen in den einzelnen Gruppen kennen.
Einer solchen Verfälschung versucht man durch die Doppelblindanlage zu entgehen. Das ist, wie eingangs gezeigt, bei vorklinischen Experimenten sinnvoll und unproblematisch. Bei klinischen Studien kamen noch weitere Gründe hinzu, die für eine Doppelblindanlage sprechen, so dass eine solche unausweichlich erscheint. Allerdings gibt es bei Untersuchungen am Menschen zugleich auch gewichtige Gründe, die dagegen sprechen, wie jetzt gezeigt werden soll. Die „Verblindung“ hat ja nicht nur die erwünschte Folge, dass Ärzte und Patienten die Behandlungsformen in den Gruppen nicht kennen. Unvermeidlich ist, dass es sich um einen wissenschaftlichen randomisierten Doppelblindversuch handelt. (Die Kenntnis beim Patienten ergibt sich durch die unverzichtbare Aufklärung). Das impliziert im einzelnen:
• Beide wissen, dass die Patienten den Versuchsgruppen durch ein anonymes Zufallverfahren zugeteilt werden.
• Beide wissen, dass die zu prüfenden Therapien noch nicht ausreichend untersucht sind.
• Beide wissen, dass die zu prüfenden Therapien mit noch nicht genügend erforschten Wirkungen und Nebenwirkungen behaftet sind.
• Beide wissen, dass der Patient nicht mehr nur Patient, sondern zugleich auch Versuchsperson ist, die zum Wohl der Allgemeinheit ein erhöhtes Risiko in Kauf nimmt. [Nach (8,17) muss das Risiko in einem medizinisch vertretbaren Verhältnis zum erwarteten Nutzen der Studie stehen.]
• Beide wissen, dass der Arzt nicht mehr nur dem Wohle des Patienten verpflichtet ist, sondern dass er jetzt zum Forscher wird mit ganz anderen Maximen (erfolgreicher Abschluss der Studie usw.)
• Beide wissen, dass die Individualität der Behandlung des Patienten dem durch den Studienplan vorgeschriebenen Behandlungsschema geopfert wird.
• Beide wissen, dass der Arzt seine erlernten und seine intuitiven Fähigkeiten nicht wie gewohnt einsetzen kann.
• Beide haben gegebenenfalls der einen oder anderen Therapieform gegenüber positive oder negative Vorurteile.
Definition 2: Unter dem Verfälschungseffekt zweiter Art verstehen wir bei einer wissenschaftlichen Untersuchung eine Veränderung der Ergebnisse dadurch, dass die an der Untersuchung Beteiligten über die Tatsache des Versuchs an sich und über seine Modalitäten informiert sind.
Dieser Effekt spielt bei nicht-intelligenten Versuchsobjekten eine geringe Rolle. In klinischen Studien kann er jedoch im Extremfall dazu führen, dass der ganzen Sache der Boden entzogen wird. Alle wissen, dass kein normales Arzt-Patienten-Verhältnis mehr besteht; das Vertrauen zwischen den beiden und zur Therapie kann erheblich gestört sein. Ist der Behandlungserfolg davon abhängig, so hat die Studie am Ende keine Aussagekraft.
Wie gross wird der Verfälschungseffekt zweiter Art sein? Es sind wieder verschiedene Arten von Therapien zu unterscheiden. Wie oben können die Gegensatzpaare A-B sowie C-D gebildet werden. Auch der Verfälschungseffekt zweiter Art wird in den Fällen A und C also bei eher substantiell wirkenden oder unterschiedenen Therapien, zu vernachlässigen sein, während er unter B und D, also bei anzunehmenden psychischen Bedingtheiten, eine grosse Rolle spielen kann.
Auch für den zweiten Verfälschungseffekt kennen wir das Ausmass nicht. Die Einflüsse der Aufklärung liegen aber im Prinzip auf derselben Ebene wie die Auswirkungen der Kenntnis der Therapieform. Es sind in beiden Fällen psychische Einflüsse, die durch die Kenntnis der Situation hervorgerufen sind. Man wird daher annehmen können, dass die beiden Verfälschungseffekte in der gleichen Grössenordnung liegen.
Die Notwendigkeit einer Doppelblindanlage wird nicht aus empirischen Tatsachen hergeleitet, sondern, wie oben geschehen, durch theoretische Argumente logisch begründet. Mit sehr ähnlich gelagerten Argumenten kann aber erschlossen werden, dass für psychisch beeinflussbare Therapien eine Doppelblindanlage unbrauchbar ist.
Medizinische Ausschlussgründe
Ganz abgesehen von diesen eher theoretischen Überlegungen gibt es eine ganze Reihe von Fällen, in denen eine Doppelblindanlage faktisch unmöglich ist, z. B.:
• wenn es keine brauchbare Vergleichstherapie und kein ununterscheidbares Placebo gibt;
• wenn die zu vergleichenden Therapieformen eo ipso unterscheidbar sind, wie z.B. zwei verschiedene Applikationsformen eines Medikaments,
• wenn zwei ersichtlich verschiedene therapeutische Regime, z.B. nach Häufigkeit der Anwendung, verglichen werden sollen,
• wenn chirurgische, physikalische oder psychotherapeutische Methoden geprüft werden sollen,
• wenn die zu vergleichenden Therapien unterschiedliche Instruktionen an die Patienten erfordern, wie z.B. bei diätetischen Massnahmen,
• wenn die Therapien an ihren Wirkungen und/oder Nebenwirkungen unterschieden werden können, wodurch die gut gemeinte Doppelblindanlage zusammenbricht (15,22).
Von besonderem Gewicht sind die beiden folgenden Fälle, die in (21) ausführlich besprochen werden:
- Eine Doppelblindanlage ist nicht möglich bei Therapien, die eine individuelle Führung des Patienten erfordern, wenn z.B. in der Onkologie Dosierung, Applikationsintervalle, begleitende und unterstützende Massnahmen in jedem Einzelfall gefunden und laufend angepasst werden müssen.
- Ebenso, wenn nicht einzelne Massnahmen, sondern therapeutische Gesamtkonzepte miteinander verglichen werden sollen, wie z B. Interventionsstrategien zur Herzinfarktprophylaxe (31).
Ein methodologisches Vakuum
Nach alldem scheinen die Fälle, in denen eine Doppelblindanlage verfehlt oder unmöglich ist, in der Mehrzahl zu sein. Dann stehen wir aber vor einem methodologischen Nichts. Denn die Unmöglichkeit oder Sinnlosigkeit einer Doppelblindanlage schafft ja nicht die genannten Gründe aus der Welt, die diese trotzdem notwendig erscheinen lassen. Es ist auch nicht damit geholfen, in solchen Fällen auf die „Verblindung“ einfach zu verzichten, denn dann erhält man nicht-beweiskräftige Studien.
Das Problem scheint unlösbar. Um trotzdem weiterzukommen, könnte man an folgendes Vorgehen denken: Man vergisst vorübergehend die ganze komplexe Verknotung der Doppelblind-Problematik und konzentriert sich vorerst auf andere, ebenfalls wichtige Aspekte klinischer Studien. Daraus ergeben sich vielleicht neue Ansätze, die auch das Problem des „Doppelblind“ in einem neuen Licht erscheinen lassen. Solche anderen Aspekte seien hier in Form einer Wunschliste aufgeführt, die es bei der Konzeption klinischer Studien zu erfüllen gilt:
- Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere Patienten-Kollektive,
- Übertragbarkeit auf den Einzelfall,
- Übertragbarkeit auf Praxisbedingungen,
- Berücksichtigung von Prognosefaktoren,
- Flexible Therapieschemata,
- Individuelle Patientenführung,
- Erhaltung der Vertrauensbeziehungen,
- Erfassung der Lebensqualität,
- Die jeweils verwendete Therapie ist in jedem Einzelfall streng indiziert,
- Der Arzt steht voll hinter jeder Therapie, die er anwendet,
- Bei bereits eingeführten Therapien: Prüfung nur durch darin erfahrene Ärzte,
- Jede Therapie wird in dem ihr gemässen Kontext geprüft,
- Vollständige Information von Ärzten und Patienten,
- Studien werden nur dann durchgeführt, wenn ein Erkenntnisfortschritt notwendig und wirklich zu erwarten ist,
- Integrität, Objektivität und Neutralität der Untersucher,
- Nicht-selektive Veröffentlichungspraxis,
- Daten-Pools aller Studien zu je einem Thema (9,33).
Obwohl jeder dieser Punkte eigentlich selbstverständlich sein sollte, sind sie jedoch allesamt in praxi problematisch. Auf welche Weise wird es nun möglich sein, neue Lösungsansätze zu finden? Als Leitlinie für eine effektive Herangehensweise seien hier vorgeschlagen:
- Anerkennung der Notwendigkeit von Innovation in der Methodologie klinischer Studien,
- Grundsätzliches Überdenken von Konzeption, Möglichkeiten und Zielen klinischer Studien,
- Offene Zieldefinition,
- Erwägung unorthodoxer Studienpläne,
- Interdisziplinäre Zusammenarbeit auf breiter Basis,
- systematische Erfassung aller bereits vorliegenden, auch von bisher nicht akzeptierten Lösungsvorschlägen,
- strategische Planung der Arbeitsweise.
Ein solcherart systematisches Vorgehen sollte das Instrumentarium verbessern können, um neue und bessere Hilfen für den Patienten zu finden und zu validieren.
Literatur:
(1) Allgemeine Verwaltungsvorschriften zur Durchführung des Arzneimittelgesetztes. Bundesanzeiger Nr. 163 vom 1. Sept. 1983
(2) Arzneimittelprüfrichtlinien (Entwurf.) Pharm. Ind. 49.1 (1987)
(3) Becker H.: Psychoonkologie. Springer, 1986
(4) Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V.: Das zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Pharm. Ind. 49, 1, 17-28 (1987)
(5) Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V.: Merkblatt zur Durchführung von klinischen Arzneimittelprüfungen in der Bundesrepublik Deutschland. Pharm. Ind. 50 (11) 1223-1240 (1988)
(6) The Commission of the European Communities III/ 118/87-EN-REV. 6: Notice for Applicants, Part 4: Clinical Documentation, 3, 1988
(7) Controlled Clinical Trials, Design, Methods, and Analysis. (Zeitschrift)
(8) Deklaration von Helsinki (revidierte Fassung). Bundesanzeiger 39, Nr. 108, 7110 (1987)
(9) Dickersin K.: Report from the Panel on: The Case for Registers of Clinical Trials at the Eight Annual Meeting of the Society for Clinical Trials. Controlled Clinical Trials 9: 76-81 (1988)
(10) Europäische Gemeinschaften, Amtsblatt Nr. C 226/37, 26. 1987
(11 The European Infarction Study Group: A secondary prevention study with slow release oxprenolol after myocardial infarction: morbidity and mortality. Europ. Heart J. 5: 189-202 (1984)
(12) Feinstein A.R.: Clinical Biostatistics. The C.V. Mosby Company, Saint Louis (1977)
(13) Feinstein A.R.: Clinical Epidemiology. The Architecture of Clinical Research: W. B. Saunders Company, Philadelphia 1985
(14) Feinstein A.R.: Clinimetrics. Yale University Press 1987
(15) Friedmann L.M., C.D. Furberg. D.L. DeMets: Fundamentals of Clinical Trials. Second Edition. PSG Publishing Company. Inc. 1985
(16) Frischenschlager O.: Beiträge zur Psychoonkologie. Schriften für med. Psychol. 3 (1986)
(17) Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976, zuletzt geändert durch das Zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16. August 1986
(18) Grundsätze für die ordnungsgemässe Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln. Bundesanzeiger 39, 243, 16618 (1987)
(19) Hippius H., K. Überla, G. Laakmann, J. Hasford (Hrsg.): Das Placebo Problem. Fischer 1986
(20) Hornung J.: Statistische und ethische Probleme beim Wirkungsnachweis der Misteltherapie. In: Jungi W.F., H.J. Senn (Hrsg.): Krebs und Alternativmedizin, Springer 1989
(21) Hornung J.: Methodisches zu den klinischen Studien zur Misteltherapie des Krebses. therapeutikon 3 (1) 16-21 (1989)
(22) Karlowski Th. R., Th. C. Chalmers, L.D. Frenkel, A.Z. Kapikian, Th. L. Lewis, J. M. Lynch: Ascorbic Acid for the Common Cold. J. Amer. Med. Ass. 231 (10) 1038-1042 (1975)
(23) Kleinsorge H. (Hsrg.): Kontrollierte Arzneimittelstudien und ihre Alternativen. Fischer, 1986
(24) Kleinsorge H., P. Schölmerich: Arzneimitteltherapieforschung. Fischer 1987
(25) Kleinsorge H., C. Steichele, A. Sander (Hsrg.): Klinische Arzneimittelprüfung. Kohlhammer, 1987
(26) Kuhn Th. S.: Die Struktur wissenschaftlicher Revolution. 4. Aufl. Suhrkamp 1997
(27) Küppers H. (Hrsg.): Leitfaden der Arzneimittelprüfung am Menschen. Fischer, 1988
(28) Locke St. u. a. (Hrsg.): Foundations of Psychoneuroimmunology. De Gruyter 1985
(29) Martini P.: Methodenlehre der therapeutisch-klinischen Forschung. 3. Aufl., Springer 1953
(30) Meerwein F. (Hrsg.): Einführung in die Psycho-Onkologie. 2. Aufl., Huber 1981
(31) Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Interventionsstudie über multiple Risikofaktoren. JAMA-D2, 5, 157-160, 173-182 ( 1983)
(32) O´Neill, R.T.: Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Section of an Application. Entwurf. Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Departement of Health and Human Services. Rockville, Maryland, May 1988
(33) Piantadosi, St., D. P. Byar: A Proposal for Registering Clinical Trials. Controlled Clinical Trials 9, 82-84 (1988)
(34) Pocock, St. J.: Clinical Trials, John Wiley & Sons 1983
(35) Rosenthal R.: Experimenter Effects in Behavioral Research. Irvington, New York 1976
(36) Timm J.: Der Placebo-Effekt. Dissertation, Freie Universität Berlin 1980
– Prof. Dr. Joachim Hornung, Klinikum Benjamin Franklin, 12200 Berlin –
____________________________________________________________________________
Hornung, J.: Zur
Problematik der Doppelblindstudien
2. Mitteilung: Unorthodoxe Studienpläne.
Zeitschrift „therapeutikon“ Band 4 (No.6): Seiten 355-360, Juni 1990.
(Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung des Herausgebers.)
Kurzfassung. In (6-15) wurden die Grenzen der Anwendbarkeit von Doppelblindstudien aufgezeigt. Im vorliegenden Beitrag werden neue, ungewöhnliche Studienkonzepte vorgestellt, die für typische Situationen entwickelt wurden, wie sie nicht nur in der konventionellen Medizin, sondern auch in den besonderen Therapierichtungen häufig auftreten.
Summary. In (6-15) the limits of the applicability of double-blind studies have been demonstrated. In this paper, new and unusual concepts of clinical studies are worked out. They are designed to meet typical situations occurring not only in conventional medicine but also in naturopathy and holistic medicine.
Schlüsselwörter: Doppelblindstudien, Kontrollierte klinische Studien, unorthodoxe Studienpläne
Einführung. Die randomisierte Doppelblindstudie gilt heute allgemein als die Idealform des kontrollierten klinischen Versuchs. Jedoch sind ihre Anwendungsmöglichkeiten begrenzt (6-15): Bei allen nicht-medikamentösen Therapieformen, bei denen die Art der Behandlung offensichtlich ist, kommt sie von vornherein nicht in Betracht. Bei Prüfung von Arzneimitteln müssen ununterscheidbare Vergleichspräparate (oder Placebos) herstellbar sein, was nicht immer der Fall ist (6,10-12). Weiterhin ist das Doppelblindverfahren nicht durchführbar, wenn der Arzt die Therapie in jedem Einzelfall kennen muss, um Dosierung, Applikationsintervalle und Begleittherapien dem jeweiligen Behandlungsverlauf anzupassen. Das herkömmliche Studienschema versagt auch dann, wenn die Therapie für jeden einzelnen Patienten individuell ausgewählt werden soll.
Stört die Doppelblindstudie das Arzt-Patienten-Verhältnis?
Im ersten Teil dieser Untersuchung (13) wurde ausführlich dargelegt, wie durch die Doppelblindanlage das Vertrauensverhältnis zwischen Patient und Arzt sowie das Vertrauen beider in die Wirksamkeit der Therapie gestört sein kann. Dadurch können Therapieerfolge und Studienergebnisse unvorhersehbar verändert werden. Hinzu kommt, dass der Arzt die zu vergleichenden Therapien oftmals nicht als gleichwertig ansehen wird, z.B. dann, wenn Verum gegen Placebo geprüft wird oder eine ganzheitlich-biologische Therapie gegen eine konventionell schulmedizinische. Er wird dann nicht beiden Therapien, die er anwendet, innerlich voll zustimmen. Dann ist der Arzt versucht, bei der Aufklärung dies nicht deutlich werden zu lassen, um genügend Patienten für die Studie zu gewinnen. Es ist noch zu bedenken, dass dem Patienten nicht nur eine Person gegenübertritt, sondern ein leitender Arzt, wahrscheinlich mehrere Assistenzärzte und das Pflegepersonal, die alle durch ihre Einstellungen und Verhaltensweisen Einfluss auf das Behandlungsergebnis nehmen.
Die hier kurz angedeuteten Gedanken, die in (6-15) entwickelt wurden, sprechen tatsächlich gegen das Doppelblindkonzept. Es soll hier aber noch einmal ausdrücklich der weitverbreiteten Meinung widersprochen werden, eine Blindprüfung sei schon dann entbehrlich, wenn die Zielgrössen der Studie sogenannte harte Daten sind, wie z.B. Tod, Tumorremission, Laborwerte u.ä. (14,16).
Angepasste Studienkonzepte
Aus dem Gesagten ergeben sich der Wunsch und die Notwendigkeit, Studienkonzepte zu finden, die in ihrer Grundstruktur einfach sind und es erlauben, dass Ärzte und Patienten die Therapie kennen. Im folgenden werden in fünf Beispielen Alternativen zur herkömmlichen Doppelblindstudie erarbeitet, die der jeweiligen Situation und Fragestellung angepasst sind.
Beispiel Schmerztherapie. Zwei Schmerzmittel sollen in ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit miteinander verglichen werden. Die beiden Präparate unterscheiden sich in ihrer chemischen Zusammensetzung: Es bestehen jedoch bei Ärzten und Patienten keine Präferenzen für das eine oder das andere Mittel. Dies ist eine typische Aufgabe, die durch eine herkömmliche randomisierte Doppelblindstudie gelöst wird. In einem so einfach gelagerten Fall kann der Einfluss der Kenntnis der Medikation auf das Therapieergebnis ohne Schwierigkeiten ausgeschaltet werden. (Gerade die Empfindung und Beurteilung von Schmerz ist durch Vorurteile und Placebo-Effekt stark beeinflussbar.) In den folgenden, komplexeren Situationen sind jedoch andere Lösungen erforderlich, da dort andere, therapiespezifische Erfordernisse vorrangig werden: In erster Linie muss das natürliche Behandlungs- und Vertrauensverhältnis aufrecht erhalten werden.
Beispiel Klassische Homöopathie. Einhundert Patienten mit einer definierten klinischen Diagnose (z.B. rheumatoider Arthritis) sollen zur Hälfte mit einem individuellen, durch Repertorisation gefundenen Homöopathikum, zur anderen Hälfte mit Placebo behandelt werden.
Zunächst wird für alle 100 Patienten das jeweils passende homöopathische Arzneimittel bestimmt. Sodann werden die Patienten durch Randomisation je zur Hälfte der Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe zugewiesen. Nur eine Hälfte der Patienten wird also tatsächlich mit dem gewählten Mittel behandelt. Nach Abschluss der Behandlung werden die Ergebnisse der beiden Gruppen miteinander verglichen.
Dieses Verfahren wurde mit Erfolg von Gibson et al. (3) und von Brigo (1) angewendet. Die oft zu hörende Meinung, dass die Homöopathie wegen der Individualität der Mittelwahl einem wissenschaftlichen Wirksamkeitsnachweis nicht zugänglich sei, ist damit widerlegt.
Besondere Eigenschaften des Verfahrens sind (19): Es wird nicht nur die Wirksamkeit der homöopathischen Arzneien, sondern zugleich auch die Fähigkeit des Arztes mitgeprüft, das richtige Mittel auszuwählen. Die ganze homöopathische Methode, die Repertorisation, die Arzneimittel und der Arzt stehen zugleich auf dem Prüfstand. Ein Nachteil des Verfahrens ist es, dass der Arzt nicht weiss, welcher Patient eine wahre Medikation erhält, so dass er in den Behandlungsverlauf nicht korrigierend und ergänzend eingreifen kann. Im Falle einer Placebo-Behandlung in der Kontrollgruppe ist es unbefriedigend, dass die Hälfte der Patienten unbehandelt bleibt.
Beispiel Fiebertherapie. Es soll überprüft werden, ob der Krankheitsverlauf bei Patienten mit Kolonkarzinom durch künstliches Fieber (5) günstig beeinflusst werden kann. Durch Randomisation werden 50 von 100 Patienten einer onkologischen Klinik der Station I zugewiesen und dort über 14 Tage mit Fieberschüben behandelt, bevor mit einer Chemotherapie begonnen wird. Die anderen 50 Patienten kommen auf Station II, wo sofort mit der Chemotherapie begonnen wird. Die Ärzte auf der Station I sind in der Fibertherapie erfahren und deren Befürworter, die Ärzte auf Station II dagegen nicht.
Eigenschaften dieses Verfahrens sind: Es ist nicht blind; die Patientengruppen sind qua Randomisation vergleichbar; jeder Arzt führt die Therapie durch, die er für die beste hält und kann dem Patienten offen gegenübertreten; die Einwilligung der Patienten in die Zufallszuteilung kann problematisch sein. Alle Patienten unterliegen den Einflüssen desselben Hauses; jedoch können in die Behandlungsergebnisse Unterschiede zwischen den Stationen und den dort tätigen Ärzten einfliessen. Ist ein Patient erst einmal einer Station zugewiesen, so kann dort ein vollkommenes Vertrauensverhältnis aufgebaut werden. Die Ärzte auf Station II können ihren Patienten wahrheitsgemäss versichern, dass nach ihrer Auffassung der sofortige Beginn der Chemotherapie den möglichen Nutzen der Fiebertherapie zumindest aufwiegt.
Bei dieser Studienanlage werden die beteiligten Ärzte mitgeprüft; andere Ärzte würden vielleicht andere Ergebnisse erzielen. Das gilt aber auch dann, wenn beide Therapien von denselben Ärzten durchgeführt werden!
Ganz falsch ist es, wenn in einer Studie dieselben Ärzte die zu vergleichenden Therapien durchführen, aber mit unterschiedlichen Erwartungshaltungen und mit unterschiedlichem Übungsgrad für die verschiedenen Therapien.
Dann haben die beiden Therapien von vornherein ungleiche Erfolgschancen! Einer der wichtigsten Grundsätze der Therapieprüfung sollte sein:
Jede Therapie wird nur von solchen Ärzten angewendet, die in ihr erfahren sind und ihr positiv gegenüberstehen.
Die Verletzung dieses Grundsatzes ist besonders deutlich bei der Verwendung von Placebo in einer Vergleichsgruppe. Wenn die geforderten Eigenschaften sich nicht in einer Person vereinigen, dann müssen die zu vergleichenden Therapien von verschiedenen Ärzten und gegebenenfalls an verschiedenen Orten durchgeführt werden. Unter dieser Voraussetzung ist der oben geschilderte Versuchsplan der bestmögliche.
Eine endgültige Entscheidung über die Wirksamkeit oder die Überlegenheit einer Therapie wird man nicht auf Grund einer einzigen klinischen Studie treffen. Dafür haben wir zu unterschiedliche Erfahrungen mit klinischen Studien gemacht. Fiele die obige Studie zugunsten der Fiebertherapie aus, so würde man die Studie andernorts und mit anderen Ärzten wiederholen. Dann kann man erwarten, dass die Faktoren Arzt und Ort sich schliesslich herausheben werden.
Das Arzneimittelgesetz für die Bundesrepublik Deutschland (2) und die Grundsätze für eine ordnungsgemässe Durchführung von Therapiestudien (4) fordern für den Nachweis der Wirksamkeit von Arzneimitteln der besonderen Therapierichtungen, dass deren Besonderheiten berücksichtigt werden. Welches aber sind diese Besonderheiten? Und wie werden sie berücksichtigt? Das ist nirgends kodifiziert. Neben der Individualität und Flexibilität der Therapie gehört hierher sicherlich auch, dass in der Ganzheitsmedizin selten eine therapeutische Massnahme allein, sondern meist eine ganze Palette von Basis-, Haupt-, Begleit- und Ergänzungstherapien zugleich angesetzt wird.
Beispiel Onkologie. Ein ganzheitsmedizinisches Konzept beinhaltet diätetische und physikalische Massnahmen, eine Sanierung der Darmflora, Organotherapie zur Immunstimulation und Kanzerostase sowie Psychotherapie nach Simonton und Familientherapie. Dieses Konzept soll als Ganzes gegen eine herkömmliche Behandlung geprüft werden. Man verteilt 100 Patienten mit gleicher Diagnose nach einem Zufallsverfahren je zur Hälfte auf eine ganzheitsmedizinische und eine schulmedizinische Klinik.
Diese Vorgehen hat wieder den Vorzug, dass oben genannter Grundsatz erfüllt wird: Jeder Arzt und jede Klinik behandelt nach bestem Können, Wissen und Gewissen. Der Vorteil gegenüber einem gewöhnlichen Vergleich der Erfolgsstatistiken zweier Kliniken liegt darin, dass die Patientengruppen streng vergleichbar sind, da sie durch Randomisation aus einem Gesamtkollektiv erzeugt wurden.
Des weiteren stimmen die Versuchspläne für beide Kliniken in allen Punkten überein, und die Untersuchungen laufen zeitlich parallel. Um die Vergleichbarkeit weiter zu erhöhen, kann man die Anfangs- und Schlussbefundung für beide Gruppen von neutralen Ärzten vornehmen lassen. Ebenso kann die Planung, Überwachung und Auswertung von einer neutralen Instanz durchgeführt werden. Die Beweiskraft einer solchen Studie ist dennoch dadurch eingeschränkt, dass das Ergebnis mitbeeinflusst sein kann durch Besonderheiten der beiden Häuser oder durch die Verschiedenheit der Ärzte. Hierzu ist im Prinzip dasselbe zu sagen, wie im vorigen Beispiel: Dieser Mangel muss in Kauf genommen werden, da die Kompetenz der Ärzte und Kliniken den absoluten Vorrang hat. Wenn sich das Ergebnis aber in verschiedenen Studien auch an anderen Kliniken bestätigt hat, wird es glaubwürdig, und das bessere Konzept wird sich durchsetzen.
Eine andere Überlegung kommt noch hinzu: Wenn eine der beiden Kliniken deutlich besser abschneidet, so kann dies an der Überlegenheit des betreffenden therapeutischen Konzepts oder an anderen klinikspezifischen Faktoren liegen. Hält man letzteres für wahrscheinlich, so wird man nicht die Studie verwerfen, sondern versuchen, diese Faktoren herauszufinden und für die Patienten allgemein nutzbar zu machen.
Beispiel Viscum album. Es soll geprüft werden, ob ein Mistelextrakt einen günstigen Einfluss auf den Verlauf bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom hat hinsichtlich Überlebenszeit und Lebensqualität (17,18). Können Misteltherapie und Vergleichstherapie am gleichen Ort durchgeführt werden?
Die Antwort hängt davon ab, ob man den Erfolg der Misteltherapie eher als abhängig oder als unabhängig von Kontext und Therapeuten ansieht. Nach konventioneller Auffassung möchte man sicher gerne die Wirksamkeit einer Therapie an sich nachweisen; eine solche gibt es jedoch in Strenge nicht (13,14). Trotzdem kann man fragen, ob man die Wirksamkeit als schwach oder stark kontextabhängig versteht; je nachdem wird man sich für den gleichen oder für verschiedene Orte und für die gleichen oder für verschiedene Ärzte entscheiden.
Eine schwache Kontextabhängigkeit macht die Sache natürlich einfacher. Eine starke Kontextabhängigkeit kann zweierlei bedeuten:
• Die Wirksamkeit der speziellen Therapie (hier im Beispiel des Mistelextrakts) hängt von medizinischen und psychologischen Begleitumständen ab; diese ermöglichen oder begünstigen das Ansprechen des Phytopharmakons.
• Das Phytopharmakon muss gegeben werden, damit andere, zugleich angewandte Therapien (Diät, Entgiftung, Fieber, Psychotherapie usw.) ihre Wirkung entfalten können; Dies ist der umgekehrte Mechanismus.
Beide Mechanismen können auch zugleich wirksam sein. Jedenfalls wird man aber bei starker Kontextabhängigkeit ein Studienarrangement wie im Beispiel der Onkologie wählen. Die beteiligten Ärzte müssen bei jedem einzelnen Patienten ihr Bestes geben können, wenn eine Studie aussagekräftig sein soll.
Schlussbetrachtung
Bei der Planung kontrollierter klinischer Studien gibt es widerstreitende Anforderungen, die nicht alle zugleich erfüllt werden können. Man muss daher von Fall zu Fall die beste Lösung suchen.
Eine einzige, ideale, immer passende Lösung gibt es nicht.
Im Wesentlichen sind es zwei Erfordernisse, die im Widerstreit miteinander stehen:
• Die Unverfälschtheit der therapeutischen Situation unter Einschluss der Arzt-Patienten-Beziehung.
• Die Vergleichbarkeit der Gruppen nach ihrer Zusammensetzung, Information, Behandlung und Beurteilung.
Eine Doppelblindanlage erfüllt zwar die zweite, nicht aber die erste Bedingung. Wenn die erste Bedingung den Vorrang hat, müssen neue Wege beschritten werden. Dogmatismus hilft dann nicht weiter.
Literatur:
(1) Brigo, B.: Homoeopathic Treatment of Migraine, Vol. of Proceedings, Congress OMHI, Airlington 1987
(2) Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V.: Das zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Pharm. Ind. 49 (1) 17-28, § 25, 26 (1987)
(3) Gibson R.G. et al.: Homoeopathic Therapy in Rheumatoid Arthritis. Brit. J. Clin. Pharmacol. 9, 453-459 (1980)
(4) Grundsätze für die ordnungsgemässe Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln. Bundesanzeiger 39, Nr. 243, Seite 16618, Absatz 1, 5 (1987)
(5) Hager E.D., U. Abel (Hrsg.): Biomodulation und Biotherapie des Krebses 2: Endogene Fiebertherapie und exogene Hyperthermie in der Onkologie. Fischer, Heidelberg 1987
(6) Hornung J.: Ist unser Konzept der Arzneimittelprüfung richtig? Ärztl. Praxis 34 (55)
(7) Hornung J.: Misteltherapie bei Krebs: Wirksam oder nicht? Ärztl. Praxis 34 (55)
(8) Hornung J.: Methodisches zum Wirksamkeitsnachweis der Misteltherapie. Krebsgeschehen 103-106 (1985)
(9) Hornung J.: Statistischer Wirksamkeitsnachweis in der Homöopathie. In: Weiss H., F. Kaufmann (Hrsg.): Statistische Methoden in der experimentellen Forschung, Berlin 1989
<